1991年延脊肌萎缩症与脆性X综合征一起作为基因内不稳定三核苷酸重复扩展突变致病的疾病被首次报道。三核苷酸重复疾病（triplet repeat disease，TRD）定义为由任一组三核苷酸，例如CCG，CAG，AAG，CTG，GCG等在特定基因内重复不稳定扩展所引起的疾病。在正常人群中，也含有这些三核苷酸重复序列，重复次数由数个到50个左右，当三核苷酸重复次数超出一定的范围时，将导致疾病发生，且异常重复序列存在高度的不稳定性，有悖于传统的孟德尔遗传学定律。不同致病基因的TRD可位于编码区，内含子区，5’-非翻译区和3’-非翻译区。SCA系列中由编码区CAG重复扩展致病的疾病包括：SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, DRPLA；由非编码区CAG重复扩展致病的疾病为SCA12；由非编码区CTG重复扩展致病的疾病为SCA8。
位于编码区的CAG重复序列编码多聚谷氨酰胺，由此引起的一系列疾病称为多聚谷氨酰胺疾病（polyglutamine disease, polyQ disease），目前这类疾病包括上述7种常染色体显性遗传共济失调，以及Huntington舞蹈病（Huntington disease，HD）和延脊肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，Kennedy's Syndrome，SBMA）。PolyQ疾病的异常CAG重复序列有不断扩展的趋势，导致子代发病年龄较父代提前，且病程进展快，称为遗传早现现象。不同于脆性X综合征、强直性肌营养不良和Friedreich’s共济失调（FRDA）的巨大三核苷酸重复扩展，多聚谷氨酰胺疾病的异常三核苷酸重复次数大多在40~130次左右。
多聚谷氨酰胺疾病的发病机制研究目前是国内外热点，其发病是由于突变蛋白的毒性作用而引起，虽然致病蛋白在中枢神经系统有广泛的表达，每一种疾病均存在特异的易感神经元群，从而导致神经变性的形式和疾病表型各异。目前对于发病机制的研究主要集中在以下4个方面：
1. 蛋白的异常聚集
累积的突变蛋白形成不可溶的聚集体为多聚谷氨酰胺疾病共同特征，其中在SCA1、SCA7和SCA17为核内聚集，在SCA2和SCA6为胞浆中聚集，在HD、DRPLA、SBMA和SCA3聚集同时出现于核内和胞浆。突变蛋白聚集形成包涵体，其中还包括分子伴侣和泛素蛋白酶体系统的组分，说明扩展的谷氨酰胺链改变了蛋白的构象并启动了细胞防御机制以抵抗蛋白的异常折叠。研究显示，SCA7易感细胞群的病变程度与ataxin7形成的核内包涵体数量呈反比，说明包涵体在疾病发生过程中起保护作用，目前这一观点已得到越来越多的支持。
2. 转录和转录后机制
在大多数多聚谷氨酰胺疾病的发病过程中突变蛋白的核定位至关重要，而且在某些疾病模型中转录的改变先于表型的出现，这两点说明转录的异常调节在发病中起重要作用。这些异常的调节作用可能由几种机制介导。多聚谷氨酰胺蛋白可与数个转录调节因子相互作用包括CREB－连接蛋白（Cyclic AMP Response Element-Binding Protein－binding protein, CREBBP,CBP）、TAFII130（TBP相关因子）、SP1转录因子和P53，这些分子中有些也存在于多聚谷氨酰胺的包涵体中。在某些多聚谷氨酰胺疾病模型中包涵体内不含有CBP，且转录的改变发生于包涵体出现之前，提示多聚谷氨酰胺毒性的另一种模式，即蛋白的可溶性非聚集形式的毒性作用。有些多聚谷氨酰胺疾病致病基因编码蛋白本身就与转录相关，SCA17基因编码TBP，SBMA基因编码雄激素受体，huntingtin可能通过与包含核内共抑制蛋白的复合体的相互作用发挥转录共抑制子（co-repressor）的功能，atrophin1、ataxin3和ataxin1也具有转录调节的功能。染色质的调节可能为多聚谷氨酰胺介导转录调节的另一环节，组蛋白去乙酰酶抑制剂可在培养细胞和动物模型中减少突变多聚谷氨酰胺蛋白的毒性。
3. 胞浆内异常
突变的多聚谷氨酰胺蛋白也可影响胞浆中组分的功能，如轴突转运和线粒体功能。Huntingtin的减少以及异常表达，ataxin3的扩展多聚谷氨酰胺片断均可阻碍轴突的转运。在HD中异常的huntingtin可通过几种机制的协同而影响钙的信号传输，其中包括对于线粒体的作用。另外，扩展的多聚谷氨酰胺蛋白在胞浆中被天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（cysteinyl aspartate specific protease, Caspases）和半胱氨酸蛋白酶calpains切割可产生毒性片断，从而引发一系列下游事件如错误折叠和对转录产生影响。
4. 突变蛋白中非polyQ结构域的作用
目前已经比较明确突变蛋白整体的异常功能在发病机制中非常重要。多聚谷氨酰胺结构域之外的调节，如ataxin1的一个重要的丝氨酸的磷酸化对于突变蛋白毒性的产生起至关重要的作用。野生型ataxin3具有泛素蛋白酶活性，可抑制多聚谷氨酰胺介导的神经元变性，而野生型和突变型ataxin7可通过与STAGA/TFTC复合体相互作用影响转录。多聚谷氨酰胺蛋白具有各自特异的功能，而这些功能在蛋白内多聚谷氨酰胺链扩展突变后将受到影响。

中日友好医院神经内科开设了"运动障碍与神经遗传病专病门诊"，每周四下午开诊，由著名神经病学专家王国相教授、中医科郭改会主任医师、顾卫红博士、王康博士等共同出诊。