Friedreich 共济失调(FRDA)（OMIM 229300）是一种常染色体隐性遗传神经变性疾病，首先由Friedreich于1863年报告，在西方国家是患病率最高的常染色体隐性遗传共济失调，亦是研究深入的类型，在亚洲并不多见。在白种人中发病率为1/30,000～50,000，携带者频率为1/60～110。其它一些疾病如常染色体隐性遗传共济失调伴VitE缺乏症，β－半乳糖苷酶缺乏引起的Kornzweig 综合征，芳基硫酯酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、Leigh’s病、MELAS、次内嘌呤乌粪呤磷酸基核苷转移酶缺乏症，Hartnup病等代谢疾病都可伴有Friedreich综合征的表现。
【病因和发病机制】
FRDA致病基因定位于9q13-q21.1，编码frataxin（X25），包含210个氨基酸残基，基因包括7个外显子，在灵长类中高度保守。在基因的第1个内含子内包含一段GAA重复序列，90％以上的Friedreich共济失调患者为GAA扩展突变致病，GAA重复次数在大多数正常个体为7～12次，正常范围为6～34次，异常范围为67～1700次，扩展的GAA重复序列在减数分裂中不稳定。GAA重复序列发生扩展后，在转录过程中，RNA 聚合酶沿模板链前进时，非模板链可形成瞬时R-R-Y三链结构，即所谓"sticky" DNA，导致聚合酶停滞在三链-二链结构接口处，阻碍转录延长，从而使frataxin表达减少。另外在4%－6%的患者出现点突变，迄今已发现17种点突变。患者可为GAA扩展突变纯合子，但2个等位基因重复次数不同，也可为GAA扩展突变与点突变杂合子，尚未发现2个等位基因均为点突变的患者。frataxin具有广泛的表达，包括心脏、骨骼肌、肝、肾、胰腺和神经系统。研究表明Frataxin为线粒体蛋白，调节铁代谢，介导Fe-S亚单位的装配和运输，从而影响呼吸链复合酶体I、II、III和顺乌头酸酶的功能（图4-2-1）。在模型系统中，丢失frataxin蛋白可以导致线粒体内铁过量同时伴随线粒体关键酶类活性下降、氧化应激超敏反应以及氧化磷酸化作用缺陷。蛋白的异常主要影响高有氧代谢器官如心脏和中枢神经系统，而且主要累及非分裂细胞。在FRDA患者中，可以发现尿8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OH2’dG，DNA氧化损伤后的副产品）和血丙二酰二醛（MDA，脂质过氧化作用的副产品）水平上升，进一步为有关铁过量与氧化损伤相关的假说提供了证据。
对于GAA重复扩展突变纯合子患者来说，当GAA重复小于800次时，其表型严重程度与长的扩展GAA序列长度相关，反之主要与短扩展重复长度相关。GAA重复次数越高，发病年龄越早，合并心肌病，糖尿病和脊柱侧弯的机率越大。另外，Frataxin蛋白羧基端编码序列突变导致的表型较氨基端突变更加严重。
1997年Kostrzewa等报道在2个临床表现为FRDA的家系中未发现X25基因突变，2001年Christodoulou等通过对一个大的近亲婚配家系进行连锁分析，定位了FRDA的第二个致病基因位点9p23-p11，在D9S43的lods值为3.2。
【病理】
本病的主要病理改变为脊髓后索、脊髓小脑束和锥体束髓鞘脱失和轴索变性，结构丧失致脊髓萎缩变性，胶质增生。Clarke柱细胞变性，后根神经节的大神经细胞及其离心和向心纤维中的大型有髓纤维受损最重，而小型无髓纤维弥散性变性，结缔组织增生，有淋巴细胞和嗜伊红细胞浸润。脑干神经核和传导束变性萎缩。小脑皮层和齿状核及小脑脚受累较轻。
【临床表现】　
可于2～25岁发病，多小于20岁，少数人在30岁，平均年龄13岁前后发病，男女患病率大致相等。起病隐袭，表现为共济失调，构音障碍，眼震，腱反射减退，下肢无力，病理征，弓形足。初发症状大多为缓慢加重的下肢共济失调，表现为走路不稳或步态蹒跚，易跌倒和奔跑困难，站立时身体摇晃。由于深感觉障碍走路不仅步基宽，而且显得特别沉重。由于锥体束受损、远端肌力不如近端。腹壁反射消失。因后索变性而致下肢位置觉，振动觉，二点识别觉明显减退。深部反射消失，可引出Babinski征。晚期不仅肌力明显低下还出现肌肉萎缩。下肢血管运动神经受损，肢端出汗异常。迷走神经受损者出现吞咽困难，呼吸异常，唾液分泌异常或有排尿障碍和阳痿。有报告本病还可伴有视力障碍和视神经萎缩，约有1/3病人有经常性眼球震颤或眩晕，语言障碍表现为痉挛样语言中断，发音迟缓。可伴有白内障、蓝巩膜、视神经萎缩、耳聋、脊柱侧弯畸形、骨骼和肌肉的异常，驼背或鹫手。心肌损害是本病的重要症状，病人常有心慌、气短、下肢浮肿、心脏杂音、心律不齐，晚期可出现心绞痛发作、充血性心功能不全、房颤，少数病例因心律紊乱而猝死，晚期可继发心力衰竭死亡。本病有10%～19%患者伴发糖尿病，40%～50%患者的糖耐量异常。
大约有25%的患者具有不典型的临床表现，包括 ①晚发FRDA (late onset FRDA，LOFA)和非常晚发FRDA（very late-onset FRDA，VLOFA）：大约有15%FRDA患者发病晚于25岁，LOFA于26-39岁发病，VLOFA可于40岁后发病，最迟于51岁发病。这一组病例进展较慢，合并骨骼畸形的几率较小。②FRDA伴腱反射保留（FRDA with retained reflexes，FARR)：大约有15%FRDA患者腱反射保留，部分可表现为腱反射亢进和阵挛，这一组病例进展较慢，合并骨骼畸形和心肌病的几率较小。③Acadians型FRDA：Acadians人群中FRDA发病较晚，进展慢，合并骨骼畸形的几率较小。④痉挛性截瘫型：具有GAA扩展重复纯合突变的患者有很少一部分表现为痉挛性截瘫，而无共济失调，发病较晚。
【实验室检查】
1. 脑脊液可有轻度的蛋白升高。
2. 葡萄糖与糖耐量实验不正常，葡萄糖负荷实验后血中显示异常的丙酮酸水平，血中丙酮酸水平高于正常人，乳酸/丙酮酸比率低于正常人，血中丙酮酸脱氢酶活性低于正常。
3. 心电图异常，可出现QT间期延长或T波倒置，有心律不齐，心肌缺血或心肌梗死。
4. 肌电图示感觉神经传导速度减慢，反射波幅低，时间延长。
5. MRI检查可见脊髓变细、萎缩，小脑和脑干亦有不同程度的萎缩。
6. 神经肌肉活组织检查，可见大径的神经纤维脱髓鞘及轴索断裂，有非特异性的神经元性肌萎缩。
7. 通过检测血维生素E水平可与共济失调伴维生素E缺乏症鉴别。
【诊断与鉴别诊断】
首先根据表型特征进行初筛，包括常染色体隐性遗传，25岁之前发病，进行性肢体和步态共济失调，下肢腱反射减弱或消失，肢体远端位置觉和振动觉减弱或消失，伸性跖反射。确诊需要基因诊断，可采用Southern blot方法或长片段PCR方法检测X25基因内GAA三核苷酸重复序列，正常重复为6～34次，异常为67～1700次。如仅有一个等位基因为GAA重复异常扩展，需对X25基因外显子及与内含子交界区进行扩增后测序检 值得一提的是，共济失调伴维生素E缺乏症是由于α生育酚转运蛋白（alpha-tocopherol transfer protein，TTPA）基因突变引起，表型类似Friedreich共济失调，但其血维生素E水平低于5μg/ml，因此对于X25基因突变检测为阴性的患者应检测TTPA基因突变。另外，有研究发现Friedreich共济失调存在第2个致病基因位点9p23-p11，但基因尚未克隆。
【遗传学】
Friedreich共济失调表现为常染色体隐性遗传模式，先证者父母为肯定携带者，可携带GAA重复异常扩展突变，点突变或前突变（重复次数较高但尚未达到异常范围，有可能在减数分裂中发生进一步扩展为异常重复），携带者不会出现疾病临床表现。前突变携带者很少，因此其并非FRDA代间传递的常见方式。如果患者父母均携带异常扩展等位基因，或一个携带异常扩展等位基因，另一个携带点突变等位基因时，理论上患者同胞有25%可能性患病，50%可能性为无症状携带者，25%可能性不携带突变基因。如果患者父母一个携带异常扩展等位基因或另一种点突变等位基因，而另一个携带前突变等位基因时，理论上患者同胞有25%可能性遗传2种突变，因为前突变在传代中可能不发生进一步扩展，患者同胞患病的可能性小于25%，50%可能性为无症状携带者，25%可能性不携带突变基因。患者后代均携带其一个突变等位基因，如果配偶也是扩展突变携带者，则后代有50%可能性患病，如果配偶携带前突变，则后代患病可能性小于50%。
当确认先证者后可检测家系其他成员的携带状态，GAA扩展重复比较容易检测，而点突变检测较难常规开展。对于有家族史的个体来说，应在怀孕之前检测携带状态，考虑遗传风险和产前诊断的可能性。产前诊断可于15-18周进行羊水穿刺或20周进行脐带血抽取。
【防治】
Friedreich共济失调尚无特效治疗方法，加强遗传病知识的普及，提倡优生优育，开展产前诊断或着床前诊断，是减少本病的策略。值得一提的是，FRDA氧化损伤导致线粒体功能障碍，进而引起神经元丢失，这使得人们对抗氧化剂的潜在效应产生了兴趣。多项最新研究表明，可以通过促进线粒体功能和限制自由基介导的细胞损伤来控制疾病进展。辅酶Q10（泛醌）是由二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷（ATP）的氧化磷酸化途径的中间产物，它同样具有抗氧化特性。艾地苯醌是一类短链的苯醌衍生物，其结构与辅酶Q10类似，但它具有更良好的药代动力学特性。艾地苯醌的氧化形式能够显著地降低线粒体过氧化物的生成量，而它的还原形式能够有效地清除羟自由基。在动物体内，艾地苯醌能够显著地降低由氧化应激导致的脂质过氧化反应和神经毒性。目前国外已开展多项相关的临床试验，结果显示此类抗氧化剂可显著改善FRDA患者心肌功能，减轻左心室肥厚程度，同时可降低氧化应激指标8-羟基脱氧鸟苷的水平，此外通过相应临床量表的评估，抗氧化剂治疗可不同程度地改善患者的神经系统功能，这将是未来对于FRDA治疗的重要方向。

中日友好医院神经内科开设了"运动障碍与神经遗传病专病门诊"，每周四下午开诊，由著名神经病学专家王国相教授、中医科郭改会主任医师、顾卫红博士、王康博士等共同出诊。