我院泌尿外科张冠教授联合北京化工大学开展了一种关于创新性还原响应性壳聚糖载体的科学研究，并以递送活性氧响应的藤黄酸前药来进行膀胱癌的靶向灌注治疗，在小鼠原位膀胱癌模型膀胱灌注实验中取得成功。相关研究成果以“Mucoadhesive nanoparticles based on ROS activated gambogic acid prodrug for safe and efficient intravesical instillation chemotherapy of bladder cancer(第一作者泌尿外科徐鑫医师)”，于2020年8月发表在“Journalof Controlled Release”上。

当前大多数纳米药物的有效载荷是一般的细胞毒性药物，它们在细胞选择性上的局限性可能会导致正常尿路上皮的损伤，因此，开发具有高选择性的新药物递送系统至关重要。基于上述考虑，该团队设计了带正电荷的新型还原响应性壳聚糖基纳米载体，同时以不含还原响应基团的壳聚糖载体作为对照。两种载体用于递送ROS响应性的藤黄酸前药或者藤黄酸原药。壳聚糖是一种成熟的粘膜粘附生物分子，可增强药物与膀胱壁之间的接触机会，从而实现更好的组织渗透性和更长的停留时间。而藤黄酸天然存在于藤黄科植物藤黄树的干燥树脂中，通过许多细胞内和细胞外作用，包括程序性细胞死亡，自噬，细胞周期停滞，抗血管生成，抗转移和抗炎活性有效杀灭癌细胞。利用癌细胞和正常细胞之间不同的谷胱甘肽和ROS水平，该双重响应纳米前药可以选择性和快速地将药物释放到膀胱癌细胞中，以显著抑制原位浅表性膀胱癌模型的生长，且不会损害正常细胞。

针对膀胱灌注化疗小鼠原位模型，该团队所开发的具有还原和ROS双响应的纳米前药不仅可促进藤黄酸前药在膀胱壁内的粘膜粘附性和渗透性，还可选择性地于肿瘤细胞内释放药物，从而实现了原位膀胱肿瘤的安全高效灌注化疗。该纳米前药策略不仅在膀胱癌治疗中具有较大应用前景，也为肿瘤局部治疗提供了新的思路。

图1. 体内实验流程示意图以及载体和前药的合成途径

科研处 泌尿外科

2021年2月5日