在国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目与国家重点研发计划的资助下，中日友好医院呼吸与危重症医学科二部翟振国主任医师带领张帅医师等团队成员开展研究，发现纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)在动脉性肺动脉高压(PAH)肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用，并对其作用机制进行了探讨。相关研究成果以“Plasminogen activator Inhibitor-2 inhibits pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation in pulmonary arterial hypertension via PI3K/Akt and ERK signaling”为题，于2021年1月发表于《试验细胞研究》【Experimental Cell Research】。

PAH属于肺动脉高压的第一大类，其病理改变主要为肺血管重塑，肺动脉平滑肌细胞过度增殖的机制及干预手段是该领域的研究热点之一。目前，仅有有限的生物标志物广泛应用于肺动脉高压临床诊疗，且主要是心功能不全的指标，并不能准确反映肺血管重塑的情况。现阶段可靶向降低肺动脉压力的药物并不多，且价格昂贵。因此，肺动脉高压中血管重塑相关的生物标志物和更多潜在的药物作用靶点亟待研发。

该研究团队开展了以下工作：1. 在临床水平上，纳入50例经右心导管检查确诊为PAH的患者及与之性别、年龄匹配的健康对照，检测其外周血中的PAI-2水平，并分析其与6分钟步行距离、N端脑钠肽前体、右心导管测得的平均肺动脉压、超声估测的肺动脉收缩压及三尖瓣环收缩期位移等病情严重程度指标的相关性。2. 在动物水平上，构建了野百合碱诱导的PAH大鼠模型，并予外源性PAI-2腹腔注射干预，比较各组大鼠肺动脉高压的血流动力学参数及肺血管重塑情况。3. 在细胞水平上，应用PAI-2过表达质粒及特异性siRNA实现对肺动脉平滑肌细胞内PAI-2的过表达与敲降，并以Akt抑制剂、ERK1/2抑制剂处理细胞，检测细胞增殖与细胞内PI3K/Akt、ERK的总体水平及磷酸化水平。结果发现：PAH患者外周血中PAI-2水平降低，且PAI-2水平与疾病严重程度相关;野百合碱诱导的PAH大鼠模型肺小动脉中PAI-2表达下调，外源性PAI-2可减轻野百合碱诱导的PAH大鼠的肺血管重塑;PAI-2通过抑制PI3K/Akt、ERK磷酸化发挥抑制正常人肺动脉平滑肌细胞增殖的作用。

该研究提示了PAI-2抑制肺动脉平滑肌细胞增殖的机制，并发现在PAH大鼠中PAI-2可逆转肺小动脉重塑、减轻肺动脉高压，PAH患者血清PAI-2水平与疾病严重程度相关，这既在一定程度上完善了肺血管重塑中肺动脉平滑肌细胞增殖的调控机制，又为PAH肺血管重塑相关的生物标志物和新型药物研发提供了潜在靶点。

全文链接：doi: 10.1016/j.yexcr.2020.112392.

科研处 呼吸与危重症医学科

2021年3月26日