在国家自然科学基金面上项目(批准号：81620108031、82074002、81872985、81673578)等资助下，中日友好医院李平教授研究团队与西北大学赵英永教授研究团队合作，在组织纤维化发生的细胞机制及治疗途径方面取得了进展。肾素-血管紧张素系统、Wnt、AhR、YAP、CB1、ANGPTL2、TGF-β1等细胞因子参与组织纤维化，并阐述天然产物小分子靶向组织纤维化相关细胞因子而改善器官纤维化。该成果以“破解纤维化相关疾病的细胞机制和治疗途径(Deciphering the cellular mechanisms underlying fibrosis-associated diseases and therapeutic avenues)”为题，于2021年1月发表在《药理研究》(Pharmacological Research)杂志上，论文链接：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.105316

纤维化是由细胞外基质成分过多沉积而引起组织结构破坏和器官功能丧失的病变过程。脏器纤维化是多种慢性疾病的共同病理特征，心、肝、肺、肾等脏器纤维化是导致脏器功能衰竭及患者致残致死的主要原因。但缺乏对脏器纤维化的发病机制的深入研究，导致在临床上缺乏用于早期诊断和预警的生物标志物，几乎没有专门针对纤维化的治疗药物。近几年抗纤维化的治疗方法研究取得诸多重要进展，基于天然产物小分子化合物作为抗纤维化药物是实现抗纤维化的重要方法之一。由于与纤维化相关疾病的细胞机制复杂，探寻通过充当拮抗剂或激动剂而调节信号转导和细胞生物活性的小分子化合物用于治疗纤维化是一项重大挑战。

中日友好医院与西北大学研究团队合作对组织纤维化的机制和茯苓皮、猪苓、泽泻等天然产物抗纤维化机制进行了总结，YAP和TAZ通过与TGF-β/Smad和Wnt/β-catenin信号通路相互作用介导肺、肾和肝纤维化，HMBG1通过激活p38MAPK/ERK/c-Jun和TGF-β1/Smad信号通路诱发肝和肺纤维化，ANGPTL2通过激活α5β1整合素介导的ERK上调TGF-β1表达诱发肾纤维化。揭示茯苓酸、麦角甾酮、25-O-甲氧基泽泻醇 F等通过阻断肾素-血管紧张素系统、靶向抑制TGF-β/Smad信号通路的Smad3磷酸化及调控Wnt/β-catenin信号通路而改善肾损伤和抗肾纤维化的机制(图1)。

系列研究揭示了多脏器纤维化发生的最新机制进展，证明了广泛分布的天然产物小分子通过靶向新机制而发挥抗纤维化作用的机制，为抗多脏器纤维化提供了先导化合物，为中药在临床应用抗纤维化提供了科学依据。

图1利水渗湿中药茯苓皮的四环三萜茯苓酸类成分、猪苓的甾体类成分、泽泻的三萜类成分通过阻断肾素-血管紧张素系统、靶向抑制TGF-β/Smad信号通路的Smad3磷酸化及调控Wnt/β-catenin信号通路而抗肾纤维化的机制。

科研处 临研所

2021年7月29日