为加强与国内外科研机构以及高校的合作交流,提升基础研究的内涵,内培外引构建高端基础研究队伍,2023年10月18日14时以“多基因疾病和精准医学研究的系统遗传学策略和资源”为主题的学术报告在中日医院举行。讲座邀请了美国田纳西大学健康科学中心医学院陆璐教授作为主讲,科技中心-基础研究部研究人员、临床医师及研究生、博士聆听了本次讲座。讲座由科技中心刘丽宏主任主持。

现代生物学和医学研究的主要目标之一是预测:即通过获取有关个体基因组和环境的信息,准确预测其表型。随着时间的推移,这项工作在不同领域呈现出多种形式和名称,如群体遗传学、统计遗传学、数量遗传学、复杂性状分析、个性化医学、预测医学等。随着高通量组学数据的出现,产生了更为新兴的系统遗传学,目前可以用于精准医学的研究。在人类身上,这一预测工作受到极大限制,因为每个人都是一个独特的个体——即使是单卵双胞胎,其生存环境的差异也会导致表型有所不同。尽管我们可以在特定人群中进行归纳研究,但因为个体的差异性,即便是最常见疾病的致病风险或最佳治疗方案,在个体水平上进行准确预测也是非常困难的。随着全基因组关联研究样本量的增加,任何一种常见的基因变体都影响着疾病发生发展的风险。事实上,已经提出了一种全基因模型,即每个基因中的变体都可能影响每个表型。即使是像亨廷顿病这样的孟德尔疾病,在遗传背景中也有其他等位基因可以调节发病年龄。

那么,既然这种一对一的关系(一个基因变异到一个表型)是如此复杂,我们如何才能揭示生物学中真正的多对多关系呢?多个层面的机体表型,包括行为、器官系统、细胞、蛋白质、代谢物和mRNAs,都与一系列的基因变异以及个人当前和既往的环境暴露因素相关。我们需要了解基因-基因、基因-年龄、基因-性别、基因-治疗和基因-环境相互作用及其所有混杂因素的影响。解决这个问题的一个办法是通过使用重组近交系群体。

重组近交系小鼠是将两个近交系小鼠品系杂交,然后将其F1子代再次杂交以产生F2,对这些F2动物进行交配,产生的新品系进行近亲交配并重复多轮,到F20代99%的近交系个体都具有亲代来源的纯合基因,并且可以为其产生一组无限多个基因完全相同的个体。在近交系基因组相同的基础上,不同遗传变异性的组合,就可以描绘出基因型和表型之间的因果关系。重组近交系小鼠中,BXD群体是目前世界上最大且遗传资料最为完善的哺乳动物重组近交系群体,被广泛用于精准医学和疾病机理的研究,特别是在寻找疾病的致病基因,筛选个体化医疗用药方面具有极高的应用价值。

如果使用得当,小鼠是人类生物学和医学研究的良好动物模型,对于理解许多疾病的发病机制至关重要。对于真正的预测医学,我们需要了解每个基因与其他基因、不同环境、不同年龄、不同性别、不同治疗方法之间的相互作用,而动物模型是在多种维度上,能够做到这点的唯一方法。包括BXD小鼠在内的重组近交系群体,是迈向准确、个性化、预测性医学的重要一步。

讲座中,陆教授介绍了BXD小鼠的制备过程,讲解了多品系种群表型数据的测量与积累。应用在线公开的数据库,可以发现导致疾病表型的致病基因、发现基因多态性与疾病的关系、多个致病基因的上下游关系预测等等,陆教授通过研究实例,详细介绍了通过BXD小鼠研究青光眼的致病基因、并发现了有治疗作用的小分子化合物;研究以Ace2为靶点的病毒感染后,信号通路改变与肺脏病变的关系。

讲座后,在场的各位老师同学进行了讨论踊跃提问,陆教授耐心而细致地解答了多位老师同学的疑问,愿BXD小鼠品系更好地支持国内基础科研及转化医学工作。

供稿:孙维梁

审校:彭亮