多团队协作发现系统性红斑狼疮相关肺动脉高压新易感基因

近日,北京协和医院曾小峰教授、广东省人民医院余学清教授、中日友好医院崔勇教授和北京协和医院李梦涛教授合作完成了一项系统性红斑狼疮相关肺动脉高压(SLE-PAH)基因组学研究成果,发表在国际风湿病学领域顶级期刊Arthritis&Rheumatology(IF:13.3)上。研究发现,HLA-DQA1*03:02是SLE-PAH发病的易感基因型,携带该变异与预后不良相关,上述研究成果为SLE-PAH的早期诊断与精准分型提供了新工具。该研究得到国家重点研发计划及中央高水平医院临床科研专项的支持。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种以多脏器受累为特征的系统性自身免疫性疾病,肺动脉高压(PAH)是SLE的一种少见但严重的并发症。SLE-PAH起病隐匿、病情进展迅速,临床上表现为进行性加重的肺动脉压力增高,最终引起右心功能衰竭甚至死亡。其发病机制复杂,多项研究表明,遗传因素、炎症反应、血管内皮细胞功能异常与肺小血管重塑在PAH的发病中均可能起到关键作用,但其发病机制至今尚未阐明。主要组织相容性复合体(MHC)或人类白细胞抗原(HLA)分子参与抗原呈递,其在SLE遗传易感性中发挥着重要影响,但HLA基因变异在SLE-PAH中的作用仍未可知。

团队开展了MHC区域基因变异与SLE-PAH遗传易感性的研究,基于中国系统性红斑狼疮诊治协作组(CSTAR)平台,纳入172例经右心导管确诊的SLE-PAH患者,以1,303无PAH的SLE患者和9,906例健康人为对照组,通过MHC区域深度测序,共鉴定出19,881个遗传变异,结果表明HLA-DQA1*03:02与SLE-PAH发病显著相关,且提示不良临床结局。

关联分析结果表明,HLA-DQA1*03:02与SLE-PAH发病显著相关(上图);HLA-DQA1*03:02与SLE-PAH预后不良相关(下图)

本研究是全球首个针对SLE-PAH的基因组学研究,填补了这一领域的空白,为SLE患者肺动脉高压的早期诊断提供了新工具,为SLE-PAH的精准分型与个体化管理奠定了理论基础。

共同第一作者:钱君岩,北京协和医院风湿免疫科主治医师。主持国家自然科学基金⻘年项目一项,研究成果发表于EuropeanRespiratoryJournal、Arthritis&Rheumatology、AutoimmunityReviews等国际顶级期刊。

共同第一作者:杨欣壮,北京协和医院(临床医学研究所)生物信息技术平台助理研究员。主持和参与13项科研课题。发表SCI文章30余篇,其中第一作者文章发表于GenomeBiology、Neurology、Advancedscience、Arthritis&Rheumatology、MolecularBiology&Evolution等国际顶级期刊。

共同通讯作者:李梦涛,北京协和医院风湿免疫科主任,主任医师、博士研究生导师,协和学者特聘教授,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心办公室主任,风湿免疫病教育部重点实验室主任,北京医学会风湿病学分会主任委员,中华医学会风湿病学分会副主任委员,中国医师协会风湿免疫科医师分会副会长兼肺血管/间质病学组组长,亚太抗风湿病联盟(APLAR)系统性红斑狼疮研究组成员。“十四五”国家重点研发计划“系统性红斑狼疮重要脏器损害诊治体系研究”项目首席科学家。

共同通讯作者:崔勇,北京中日友好医院副院长、皮肤科主任,首都医科大学皮肤病学系主任,国家中西医结合医学中心常务副主任,中国医学装备协会副理事长,国家远程医疗与互联网医学中心负责人,国家皮肤与性传播疾病质控中心(筹)联合主任。国家“万人计划”科技领军人才、国家“百千万人才”、教育部“新世纪人才”。主持国自然重点1项,面上6项,国际合作交流2项,973/重点研发课题3项。获北京市科技进步一等奖(2019),安徽省自然科学一等奖(2016),中华医学科技奖一等奖(2019,2016,2008,2005),国家科技进步奖二等奖(2005)等,获第十一届“中国青年科技奖”(2010)。担任系列国家规划教材《皮肤性病学》主编。

共同通讯作者:余学清,广东省人民医院院长、党委副书记,教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家“百千万工程”有突出贡献的中青年专家,教育部跨世纪优秀人才、卫生部有突出贡献中青年专家、中国医师奖、全国“五一劳动奖章”获得者、广东省特聘教授-珠江学者,广东省南粤百杰人才等。荣获国家科技进步二等奖1项,教育部科技进步一等奖1项,广东省自然科学一等奖1项,广东省科技进步一等奖1项,教育部自然科学二等奖1项。至今共承担各级科研基金60多项,包括:国家重点研发计划-精准医学专项、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金国际合作项目、科技部国际合作计划项目、“十二五”科技支撑计划课题组长、973项目课题组长、教育部创新团队项目等;发表科研论文500多篇,其中SCI收入200多篇,第一和通讯作者100多篇,包括NatureGenetics、NatureCommunications、CellMetabolism、ScienceTranslationalMedicine等。出版学术专著17部,其中主编8部。

共同通讯作者:曾小峰,北京协和医院风湿免疫科主任医师、博士研究生导师,北京协和医学院长聘教授,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心主任,风湿免疫病教育部重点实验室学术委员会副主任委员。中华医学会风湿病学分会前任主任委员(第9、10届),中国医师协会常务理事及风湿免疫科医师分会会长,中国康复医学会常务理事及风湿免疫康复专业委员会主任委员,中国研究型医院学会理事及风湿免疫专业委员会主任委员。“十三五”国家重点研发计划项目首席科学家。