Ficolin A通过介导补体过度活化诱导重症甲型H1N1流感病毒感染引起的急性肺损伤

甲型H1N1流感病毒(pH1N1)感染可导致高发病率和死亡率。中日友好医院曹彬教授团队率先前报道了过强炎症反应引起的肺脏免疫病理损伤在重症肺炎的发病机制中起着重要作用，这为重症流感感染的治疗提供了新的方向。补体系统可通过激活经典途径、旁路途径和凝集素途径在先天免疫和适应性免疫中都起着关键作用。作为可溶性模式识别凝集素分子，越来越多的文献表明ficolins在肺中高表达，且在感染性疾病中起非常重要的作用。我们之前已发表文章表明在小鼠轻症肺炎模型中，ficolin A可通过补体激活减轻低剂量脂多糖(LPS)刺激导致的肺部损伤。然而，补体是一把双刃剑。当补体调节失调或过度激活时，会导致机体组织损伤、器官衰竭。因此，ficolins在重症pH1N1感染中的作用及其机制有待进一步研究。

本文章中，我们首先探讨了pH1N1感染导致重症肺炎模型中肺内ficolins的动态变化。结果发现感染小鼠后肺中ficolin A表达逐渐升高，而ficolin B只在第3天时变化最显著(图1a)。进一步分析细胞亚群发现ficolin A主要在中性粒细胞中表达，ficolin B在中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞和炎症单核细胞中都有表达。明确了ficolins的动态变化来源后，进一步评估ficolins在pH1N1诱导的重症肺炎中的作用及机制。与野生型和ficolin B敲除小鼠相比(生存率25%)，ficolin A敲除鼠的存活率显著提高(生存率62.5%)，且体重减轻更少，恢复更快(图1b)。同时，ficolin A敲除鼠的肺组织病理学损伤[支气管肺泡灌洗液(BALF)总蛋白浓度和肺支气管实质破坏(包括出血、肺泡水肿、肺泡融合)]也得到明显改善(图1c-d)。

那是什么原因导致pH1N1感染ficolin敲除鼠后病理损伤不同程度?我们接下来从病毒因素和机体免疫反应因素去探讨可能的机制。首先我们发现ficolin敲除鼠体内病毒复制能力与野生型鼠无差别。其次感染野生型鼠肺脏后肺泡巨噬细胞逐渐减少，大量中性粒细胞、炎症单核细胞和肺间质巨噬细胞迅速被招募入肺，以及BALF液中大量促炎因子释放。与野生型小鼠比较，ficolin A敲除鼠后流感病毒感染后肺中招募的中性粒细胞、炎症单核细胞和间质巨噬细胞的百分比和数量均明显减少(图1e-f)。同时其BALF液中TNFα、IL-6、CCL2、CXCL1和G-CSF促炎因子的释放也明显受到抑制(图1g)。而对于感染ficolin B敲除鼠来说，炎性细胞的招募及炎性因子的释放均与野生型鼠相似。这些表明，在严重pH1N1感染时，ficolin A可通过增强炎症细胞招募和促炎细胞因子/趋化因子的释放加重肺损伤和死亡率。另外我们也发现ficolin A介导的补体活化也参与了pH1N1感染诱导的肺脏免疫病理损伤(图1h)。

总之，我们的研究结果表明，肺脏中髓系细胞来源的ficolin A由于补体过度活化导致了过激免疫炎性反应，从而加剧了pH1N1病毒感染小鼠后的死亡率和肺脏免疫病理损伤(图1i)。这一机制表明防止宿主先天免疫反应失调可以减轻重症流感病毒感染导致的免疫病理损伤，从而为临床治疗重症感染提供新思路和方法。

原文链接：XuWu, et al. Ficolin A exacerbates severe H1N1 influenza virus infection-induced acute lung immunopathological injury via excessive complement activation. Cellular & Molecular Immunology;

https://doi.org/10.1038/s41423-021-00737-1.

转自京港感染论坛 科研处

2021年8月4日